双周概览：全球核酸药物研发进展

核酸药物研究进展

1.FDA授予Ionis公司反义寡核苷酸药物ION582孤儿药和罕见儿科疾病认定资格
2022年6月13日，Ionis公司用于治疗Angelman综合征的临床在研药物ION582获得孤儿药和罕见儿科疾病认定资格。ION582是一种用于治疗Angelman综合征的反义寡核苷酸药物，这是一种由母系遗传的泛素蛋白连接酶E3A(UBE3A)基因功能丧失引起的罕见神经遗传疾病。目前该药物正在开展1/2期、开放标签、剂量递增的临床试验，受试者约有44名患有Angelman综合征的患者。Angelman综合征在全球大约12,000至20,000人，在生命早期出现运动、语言和认知功能、癫痫发作和共济失调的严重发育迟缓。它是一种神经发育障碍，在儿童早期症状发作后通常不会改善，导致完全依赖照顾者。目前，没有针对Angelman综合征的疾病改善疗法。ION582获得FDA孤儿药的认定资格反映了为Angelman综合征患者提供有效治疗的重要性和迫切性。

2.Alnylam公司RNAi治疗药物AMVUTTRA™（vutrisiran）获批上市
2022年6月13日，Alnylam公司宣布FDA批准其RNAi治疗药物AMVUTTRA™(vutrisiran)上市，AMVUTTRA™(vutrisiran)是一种通过皮下注射每三个月一次给药的RNAi治疗药物，用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导(hATTR)淀粉样变性的多发性神经病。FDA对AMVUTTRA的批准基于HELIOS-A历时9个月临床的积极研究结果，HELIOS-A是一项全球性、随机、开放标签、多中心、3期研究，临床试验结果达到主要终点，与基线值相比9个月时修正后的神经病变损伤评分+7(mNIS+7)，数据同时也达到了研究的所有次要终点，且没有发生与药物相关的停药或死亡事件。hATTR淀粉样变性是一种罕见的、遗传性的、快速进展的、致命的疾病，会使人表现为多发性神经病衰弱，治疗选择很少。AMVUTTRA的获批上市为淀粉样变性患者和家庭带来希望。

3.Sirnaomics发表RNAi干扰药物STP705的IIa期临床研究结果
2022年6月15日,Sirnaomics公司在《皮肤病学药物杂志》上发表了RNAi药物STP705的IIa期安全性和有效性临床研究结果，临床研究结果显示该药物用于治疗皮肤原位鳞状细胞癌(isSCC)患者中，显示出良好的安全性及耐受性。STP705是一款双重TGF-β1/COX-2抑制剂，在对治疗皮肤鳞癌(SCC)患者与皮肤基底细胞癌(BCC)患者治疗的均取得积极回应。2020年美国isSCC新发病例数为130万，预计到2030年将增加到340万。在中国，根据中国临床肿瘤学会的数据，2020年isSCC新发病例为1.1万例，预计2030年将增至2.6万例。手术是目前治疗非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)最常见的治疗选择。各种形式的手术方式会带来严重的皮肤不良事件、疤痕、感染和出血的风险，手术具有显著的复发率。获FDA批准的安全有效的局部注射疗法有可能填补未被满足的需求。

4.RegulusTherapeutics完成RGLS84291期临床试验的首次给药

2022年6月13日，RegulusTherapeutics公司宣布RGLS8429在单剂量爬坡I期临床试验中完成首例健康受试者给药。RGLS8429是一种新一代寡核苷酸药物，用于治疗染色体显性多囊肾病（ADPKD），旨在抑制miR-17并优先针对肾脏。常染色体显性多囊肾病(ADPKD)由PKD1或PKD2基因突变引起，是最常见的人类单基因疾病之一，也是终末期肾病的主要原因。

5.AvidityBiosciences公司公布AOC1020临床前数据

2022年6月17，AvidityBiosciences公司公布了其抗体寡核苷酸偶联物AOC1020治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的临床前结果。AOC1020是由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向DUX4mRNA三部分组成的siRNA药物。FSHD是一种由DUX4（双同源框4）异常表达引起的常染色体显性遗传疾病，DUX4是一种参与胚胎发育但通常不在肌肉中表达的基因。临床前数据为AOC1020在2022年底前进入临床提供了支持。

6.Ionis宣布Eplontersen在3期临床试验中期分析中达到了主要和次要终点

2022年6月21日，Ionis公司宣布与阿斯利康共同开发的反义寡核苷酸（ASO）药物Eplontersen在治疗淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）的3期NEURO-TTRansform临床试验中期分析中达到了主要和次要终点。该临床试验的主要终点之一为血清内TTR浓度自基线改变的百分比，临床数据分析结果显示eplontersen可以降低TTR蛋白的产生，另一项主要终点为mNIS+7评分自基线的改变百分比，与安慰剂组对比，eplontersen亦达成此主要终点。次要终点为Norfold糖尿病型神经病变生活质量问卷（NorfolkQoL-DN）相对基线的改变量，eplontersen亦达到该次要终点。eplontersen表现出良好的安全性和耐受性，且无药物相关不良反应事件发生。

7.RegulusTherapeutics宣布RGLS8429获得FDA孤儿药资格认定

2022年6月21日，RegulusTherapeutics公司宣布RGLS8429获得FDA孤儿药资格认定。RGLS8429是一款用于治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的寡核苷酸药物。ADPKD患者目前的治疗选择有限，大约一半的患者在60岁时发展为需要透析或移植的终末期肾病。RGLS8429目标是为有需要的患者提供改善未来的治疗选择。

8.AligosTherapeutics将在2022年国际肝脏大会上介绍siRNA药物ALG-125755和新一代HBVsiRNA药物
ALG-125755（HBVsiRNA），在AAV-HBV小鼠功效模型中展示了良好的非临床特征且能显著而持久的减少乙型肝炎表面抗原：在AAV-HBV小鼠中，使用ALG-125755在血浆中观察到对HBsAg剂量的依赖性抑制关系。在最后一剂ALG-125755后，HBsAg水平的降低持续至少70天。在大鼠和猴子中单次或重复给药后，ALG-125755耐受性良好，分别高达300和100mg/kg/剂量，没有毒理学相关发现。新型siRNA化学物质的结合显著提高了HBVsiRNA在AAV-HBV小鼠模型中的效力和持久性。

9.Aptahem公司宣布Apta-1在GLP毒性研究中表现出良好的耐受性
2022年6月23日，Aptahem公司宣布Apta-1药物GLP毒理学和安全性研究的最终研究报告已经完成，该报告证实了先前传达的关于Apta-1积极安全概况的初步结果。Aptahem将向FDA提交该药物临床前数据以申请临床研究试验。AptahemAB(APTA)是一家生物技术公司，开发基于适配体的药物，用于治疗凝血和炎症等方面的危及生命的疾病。该公司的主要候选药物Apta-1正在开发中，该药物主要开发适应症是降低败血症患者器官和组织损伤导致的高死亡率等。

10.SareptaTherapeutics宣布SRP-5051的2期临床被FDA要求暂停
2022年6月23，SareptaTherapeutics宣布SRP-5051在MOMENTUM2期临床B部分的临床试验被FDA要请暂停。SRP-5051是使用新一代肽偶联磷酰二胺吗啉代寡聚物（PPMO）递送系统研发的反义寡核苷酸药物，用于治疗适合外显子51跳跃的杜氏肌营养不良症。SRP-5051已进行到2期临床B部分，被暂停临床试验的原因为该药物出现了严重的低镁血症不良反应事件。FDA要求Sarepta提供所有低镁血症病例的信息，以及2例非严重不良反应病例数据，用以修改药物不良反应建议。