CD33：AML最具潜力的靶点；单、双、三抗，ADC均有布局

急性髓细胞性白血病(AML)是一种以髓系祖细胞的分化阻滞和克隆增殖为特征的疾病。长期以来一直采用蒽环类和阿糖胞苷化疗来治疗年轻患者，其次是造血干细胞移植治疗中、高风险患者。老年患者（≥60岁）和表现不佳的患者死亡率较高，老年患者5年总生存率总生存率约为10%。

寻找一个可成药的靶点，对于AML的治疗至关重要。如慢性髓细胞性白血病（CML），伊马替尼可以抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制ABL的表达和BCR-ABL细胞的增殖，从而治疗CML。但是AML异质性很强，几个突变（如IDH1/2和FLT3）都不太容易成药。

CD33：AML最具潜力的靶点

CD33是67KD糖基化跨膜蛋白，属于Siglec家族。在交联或者配体结合后激活，介导抑制信号，调节细胞内钙动员、细胞粘附、白血病细胞凋亡、髓系细胞成熟和细胞因子的产生等。

Siglec家族（文献6）

在分化过程中，成熟粒细胞上CD33降低，但在巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞上保留。CD33在非造血组织中的表达有限，但在AML细胞中高表达。此外，现已证实在白血病祖细胞也表达CD33，使该分子成为一个非常有潜力的AML的治疗靶点。

ADC药物

Gentuzumabozogamicin

Gentuzumabozogamicin(Mylotarg,CMA-676;WyethLaboratories,Philadelphia,Pennsylvania)，是人IgG4CD33单克隆抗体（）偶联calicheamicin衍生物，DAR为2-3，包含约50%裸抗。

2017年9月被FDA批准用于成人新确诊的CD33阳性急性髓细胞白血病（AML）、成人复发或难治性AML和2岁及儿科患者的AML。

VadastuximabTalirine

Vadastuximabtalirine(SGN-CD33A,33A)由SeagenInc.开发。CD33单克隆抗体通过蛋白酶可切割的linker偶联pyrrolobenzodiazepine二聚体（破坏DNA修复，诱导肿瘤细胞死亡）。

FDA于2016年12月暂停或部分暂停了4个1期试验，此前6名患者发生了4起致命事件。临床搁置于2017年3月解除，但2017年6月19日，所有与vadastuximab相关的临床试验均停止，因为死亡人数过多。

AVE9633

AVE9633是CD33IgG1单抗与DM-4偶联。因为未观察到明显的临床活性，2009年赛诺菲已经终止了AVE9633的临床研究（NCT00543972）。

IMGN779

IMGN779(ImmunoGen,Inc.,Waltham,Massachusetts)，由CD33单克隆抗体偶联indolinobenzodiazeprinepseudodimers（烷化剂）。进行了一项临床研究（NCT02674763）。已有50例患者接受IMGN779，没有剂量限制毒性（DLT）。治疗不良事件包括发热性中性粒细胞减少，鼻出血，恶心，腹泻，疲劳，腹痛和低钾血症。总的来说，24例可测量的循环blasts患者中有19例（79%）的blasts计数减少。初步结果安全有效。

单克隆抗体药物

Lintuzumab

Lintuzumab由ActiniumPharmaceuticals开发，是一种人源化抗体，与表达CD33的AML细胞结合，通过CDC或者ADCC直接诱导细胞死亡。

一项临床211名60岁以上AML患者接受低剂量环他滨和Lintuzumab或安慰剂。在第一个28天的周期中，每周服用600毫克，然后又每隔一周服用一次。两组之间的总体生存率没有差异，亚组分析也没有从治疗中受益的患者。临床未获得明显进展。

该药剂已进一步发展为放射性同位素Lintuzumab-Ac225,在临床研究(NCT03441048),依然未发现明显的疗效。

BI836858

全人IgG1抗CD33抗体，增强与FcɣRIIIa的结合，以强其ADCC活性。Phase1b的初步结果报告了31例接受BI836858治疗的结果，五例患者获得CR/完全反应另有4例达到形态无白血病状态。

双特异性抗体

AMG330（Amgen）

AMG330是一种CD33/CD3双特异性T细胞接合(BiTE)抗体结构，将细胞毒性T细胞导向到CD33表达的AML细胞，杀死靶细胞。临床前显示有效，目前在1期临床（NCT02520427）。强生的BiTEJNJ-67371244也在1期临床（NCT03915379).

AMV564（AmphivenaTherapeutics）

CD33/CD3双抗，采用了Tandem技术，分子量106KD，半衰期8.72-19.2小时。对复发/难治性AML患者进行了1、3+3剂量爬坡研究。初步结果，19名患者持续静脉输液超过14天，未见DLTs或治疗相关等级≥3不良事件。在100μg/天的队列中，1例患者获得完全反应，1例有PR，2例有稳定的疾病。目前研究还在进行（NCT03144245：StudyofAMV564inPatientsWithAML）

三特异性抗体（TriKE）

161533TriKE（GTBiopharma）

161533TriKE（CD16/IL-15/CD33）通过靶向CD33阳性的恶性细胞以及CD33髓系衍生抑制细胞(MDSC)，增强自然杀伤细胞功能，诱导靶向CD33的抗肿瘤反应。

目前正在进行1/2期临床研究，NCT03214666，GTB-3550(CD16/IL-15/CD33)Tri-SpecificKillerEngager(TriKE™)forHighRiskHemeMalignancies。

小编总结

AML是一种恶性程度高的血液肿瘤，高表达CD33。目前单抗，双抗，三抗，ADC均有企业布局，Mylotarg已经被FDA批准。虽然和所有药物开发类似，困难重重，但是CD33依旧是AML最具潜力的开发靶点。

参考文献

1.AmadoriS,SuciuS,SelleslagD,newlydiagnosedacutemyeloidleukemiaunsuitableforintensivechemotherapy:;34(9):972-979.

2.KovtunY,NoordhuisP,WhitemanKR,,aNovelCD33-targetingantibody–drugconjugatewithDNAalkylatingactivity,;17(6):1271-1279.

3.AtallahEL,OrozcoJJ,CraigM,(225Ac)-lintuzumabinolderpatientswithuntreatedacutemyeloidleukemia(AML)-μci/Kg/;132(suppl1):1457-1457.

4.BlumW,RuppertAS,MimsAS,ntreatedAML:;132(suppl1):4053-4053.

5.,etal，CD33-TargetedTherapies:BeatingtheDiseaseorBeatentoDeath?，TheJournalofClinicalPharmacology，DOI:10.1002/

6.，EvolutionofCD33-relatedsiglecs:regulatinghostimmunefunctionsandescapingpathogenexploitation?Immunology,132,18–26

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