参附注射液治疗脓毒性休克预后的系统综述及荟萃分析 | 科技导报

脓毒性休克是指脓毒症伴有持续性低血压，需血管加压药以维持平均动脉压（meanarterialpressure，MAP）≥65mmHg，并且尽管有足够的容量复苏，但血清乳酸水平2mmol/L。这一定义在实践中被广泛使用，并作为许多临床试验纳入标准的基础。一项全球脓毒症负担研究估计，2017年全球共有4890万例脓毒症病例和1100万例脓毒症相关死亡。一旦确诊脓毒性休克，其病死率高达20%~30%。因此，及时、规范和综合性治疗对改善其临床预后意义重大。西医对脓毒性休克的治疗一般以早期液体复苏、积极控制感染和保护器官功能等支持治疗为主，而中医则主要从清热解毒、活血化瘀、扶正固本3方面治疗。参附注射液源于古方“参附汤”，是中药红参、附片的提取物，有效成分为人参皂苷和乌头碱，具有益气、温阳、固脱之效，可治疗由于阳气暴脱所致的厥脱症。

目前，参附注射液越来越多地应用于脓毒性休克患者，但由于现有临床试验结论不一且样本量明显不足[各组患者例数超过50例的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）极少]，尚无有力的循证医学证据对其临床疗效做出确切判定。因此，本研究拟利用系统综述与Meta分析整合现有研究证据，探究参附注射液联合常规西医疗法治疗脓毒性休克的安全性和有效性，以期为其临床应用提供可靠循证依据。

材料与方法

2名研究者按照预先设计的方案在SinoMed、Embase、PubMed、Cochrane数据库中独立查找目标RCT。考虑到存在一定名词混用情况，本研究的关键词包括：（1）干预措施关键词，“参附”“参附针”“参附注射液”“参附注射剂”；（2）研究人群关键词，“脓毒症”“脓毒血症”“毒血症”“败血症”“严重脓毒症”“脓毒性休克”“脓毒症休克”“感染性休克”“感染休克”。RCT发表时间为2022年2月28日之前。语种限制为中文和英文。

纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）临床上诊断为脓毒性休克的成年患者，年龄≥18岁。具体诊断标准参考《脓毒性休克中西医结合诊治专家共识》，即“脓毒症伴有持续性低血压，需要血管加压药以维持MAP≥65mmHg，并且尽管有足够的容量复苏，但血清乳酸水平2mmol/L（18mg/dL）”。（2）对照组采用常规西医疗法，主要包括给予液体复苏，补充血容量、积极控制感染、血管活性药物维持血压、纠正酸中毒、保护器官功能等西医对症综合治疗。参附组在对照组基础上加用参附注射液，给药方式为肌内注射、静脉滴注或静脉注射。（3）研究以28d病死率、多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）发生率、ICU住院天数、治疗后6h/24h血乳酸（Lac）水平、24h血乳酸清除率、不良反应发生率为结局指标。（4）仅纳入RCTs。

排除标准：与研究目的无关；无法获得全文或准确提取数据的研究；对于研究人群相同的研究，选择样本量最大的研究；未体现“随机”的类实验不纳入，无论是否采用盲法；摘要、综述、动物实验等研究；联合应用其他中药、中药制品（如血必净）或中医特有治疗手段的研究。

数据提取和质量评价

2位研究者使用自拟表提取纳入研究数据，包括：（1）纳入研究基本信息，如作者、发表年份、研究人群、各组的样本量、年龄分布等；（2）干预措施的具体细节和疗程；（3）结局指标测量数据；（4）其他相关信息。

使用Cochrane协作网“偏倚风险评估”工具2.0（theCochranecollaboration'）对纳入的RCTs进行质量评估，包括6个领域的偏倚，每个领域的偏倚风险可分为低风险、有一定风险和高风险，整体偏倚风险由前5个领域偏倚综合得出。2位研究者独立评价并进行交叉核对，结果不一致则由第三人判定。

统计学分析

统计分析软件使用和。计数资料、计量资料分别采用相对危险度（RR）、均值差（MD）为效应指标并给出95%置信区间（95%CI）。结合Q检验和统计量评估研究间的异质性，当或≤50%时表明异质性不明显，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型。采用漏斗图和Egger's检验分析潜在的发表偏倚，0.05认为可能存在发表偏倚。使用逐项剔除的方法进行敏感性分析。

结果

筛选结果

研究者在不同数据库中初步查找到800篇RCTs，其中SinoMed690篇、Embase40篇、PubMed56篇、Cochrane14篇。导入Note软件进行初步筛选后去掉重复研究469篇，剩余331篇阅读题目和摘要。最终43项RCTs，3115名脓毒性休克患者被纳入研究，其中参附组1567例，对照组1548例。RCTs筛选流程如图1所示。

图1Meta分析的RCTs筛选流程

纳入研究基本特征及质量评价

43项RCTs，3115名脓毒性休克患者被纳入研究，绝大多数研究参附组与对照组人数介于10~50人，且在研究对象进入研究前对其基线特征年龄、性别等情况进行评估，基线资料在两组间均可比（表1）。在纳入的43项研究中，41项研究的整体偏倚被评估为“有一定风险”，1项研究为“高风险”，1项研究为“低风险”。偏倚风险评估结果如图2所示。

表1纳入研究基本特征

研究结果

1、28d病死率

17篇RCTs比较了参附组和对照组脓毒性休克患者治疗后28d病死率的差异，包括参附组和对照组各650例（图3）。研究资料具有同质性（P=0.35，图2偏倚风险评估图=9%），故采用固定效应模型。结果显示两组间差异有统计学意义（RR=0.82，95%CI为0.70~0.95，P=0.01），表明常规西医疗法联合参附注射液治疗能降低脓毒性休克患者28d病死率。漏斗图分布不均，0.05，提示可能存在发表偏倚（图4（a））。

图328d病死率森林图

图4病死率、MODS发生率、血乳酸和清除率指标发表偏倚漏斗图

2、MODS发生率

5篇RCTs比较了参附组和对照组脓毒性休克患者治疗后MODS发生率的差异，包括参附组219例，对照组217例（图5），研究资料具有同质性（P=0.65，=0%），固定效应模型荟萃结果显示参附组与对照组组间差异有统计学意义（RR=0.67，95%CI为0.56~0.81，），表明常规西医疗法联合参附注射液治疗能降低脓毒性休克患者MODS发生率。漏斗图分布较均匀，=0.062，提示存在发表偏倚的可能性较小（图4（b））。

图5MODS发生率森林图

3、ICU住院天数

12篇RCTs比较了参附组和对照组脓毒性休克患者ICU住院天数的差异，包括参附组411例，对照组409例（图6）。采用固定效应模型（异质性检验：P=0.19，=25%）进行荟萃分析，结果提示参附组病例ICU住院天数显著低于对照组，且差异有统计学意义（MD=−1.95，95%CI为−2.61~−1.30，），表明西医常规疗法联合参附注射液治疗能显著减少脓毒性休克患者的ICU住院天数。漏斗图分布较均匀，=0.805，提示存在发表偏倚的可能性较小（图4（c））。

图6ICU住院天数森林图

4、治疗后6h血乳酸水平

15篇RCTs比较了参附组和对照组脓毒性休克患者治疗后6h血乳酸（Lac）水平的差异，包括参附组459例，对照组449例（图7）。采用随机效应模型（异质性检验：，=86%）进行荟萃分析，结果提示两组间差异有统计学意义（MD=−1.10，95%CI为−1.47~−0.72，），表明西医常规疗法联合参附注射液治疗能显著降脓毒性休克患者治疗后6h血乳酸水平。漏斗图分布较均匀，=0.378，提示存在发表偏倚的可能性较小（图4（d））。

图7治疗后6h血乳酸水平森林图

5、治疗后24h血乳酸水平

23篇RCTs比较了参附组和对照组脓毒性休克患者治疗后24h血乳酸（Lac）水平的差异，包括参附组731例，对照组705例（图8）。研究资料不具有同质性（，=86%），故用随机效应模型进行荟萃。结果提示，与对照组相比，常规西医疗法联合参附注射液治疗能显著降低脓毒性休克患者治疗后24h血乳酸水平，且两组间差异有统计学意义（MD=−0.87，95%CI为−1.12~−0.63，）。漏斗图分布较均匀，=0.834，提示存在发表偏倚的可能性较小（图4（e））。

图8治疗后24h血乳酸水平森林图

6、治疗后24h血乳酸清除率

6篇RCTs比较了参附组和对照组脓毒性休克患者治疗后24h血乳酸清除率的差异，包括参附组220例，对照组216例（图9），研究资料具有同质性（P=0.76，=0%），采用随机效应模型。结果显示两组间差异有统计学意义（MD=9.79，95%CI为6.33~13.25，），表明常规西医疗法联合参附注射液治疗能显著提高脓毒性休克患者治疗后24h血乳酸清除率。漏斗图分布不均，0.05，提示可能存在发表偏倚（图4（f））。

图9治疗后24h血乳酸清除率森林图

7、不良反应

仅4篇RCTs研究报道了参附注射液治疗脓毒性休克患者可能出现的不良反应，包括心率加快（3/33）、胃肠道反应（4/84）、头晕头痛（4/135）、皮疹（3/97）、肝肾功能异常（2/33），但其发生率在各研究中的组间差异均无统计学意义（）。

发表偏倚

各结局指标的漏斗图与Egger's检验显示，28d病死率、治疗后24h血乳酸清除率可能存在发表偏倚；其他指标，即MODS发生率、ICU住院天数、治疗后6h/24h血乳酸水平、不良反应发生率存在发表偏倚的可能性较小。

亚组分析与敏感性分析

按照各研究参附组样本量大小（S1亚组n≤30和S2亚组n30）进行亚组分析。结果表明，除28d病死率在S2亚组中组间差异无统计学意义（=0.90，95%CI为0.76~1.06，），其余指标在各亚组中参附组表现仍优于对照组。与S2亚组相比，联合参附注射液对降低患者治疗后24h血乳酸水平的效果在S1亚组中更为显著（=−1.06vs=−0.62，=0.04）。其余指标各亚组间差异无统计学意义（均0.05）。

按照研究时间（D1亚组≤2016年和D2亚组2016年）进行亚组分析，结果表明，除28d病死率在D1亚组中组间差异无统计学意义（=0.88，95%CI为0.71~1.08，），其余指标在各亚组中参附组表现仍优于对照组。MODS发生率、ICU住院天数、治疗后6h的血乳酸水平、治疗后24h的血乳酸水平和治疗后24h的血乳酸清除率各亚组间差异无统计学意义（均0.05）。

敏感性分析结果显示，当某一项研究被剔除时，上述指标的汇总效应值与原效应值没有显著差异，本研究结果较为稳健。

讨论

为探究在西医治疗基础上联合应用参附注射液治疗脓毒性休克的临床安全性和有效性，本研究对7个临床预后和安全性相关指标进行了荟萃分析与描述性研究。研究结果表明，联合应用参附注射液对于脓毒性患者临床预后的改善效果明显优于单用常规西医疗法，可显著降低脓毒性休克患者28d病死率、MODS发生率、ICU住院天数、治疗后6h的血乳酸水平、治疗后24h的血乳酸水平和提高治疗后24h的血乳酸清除率，在实际临床治疗时可在基础西医治疗的基础上将参附注射液也作为治疗手段之一。

参附注射液是由中药红参、附片的提取物制成，有效化学成分为人参皂苷和乌头类生物碱。现代药理研究表明，人参皂苷有调节中枢神经系统功能、调节心率、增加冠脉血流量、抑制心肌细胞膜钠钾泵、提高心功能、保障内皮细胞功能、调节微循环、提高免疫等功能。乌头类生物碱具有明显的强心、抗感染、止痛、调节免疫功能的作用。

28d病死率、ICU住院天数

近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒性休克的病死率仍高达20%~30%。有研究发现，当出现脓毒症心肌抑制时病死率上升至70%，脓毒症诱导的心肌抑制是影响脓毒症患者死亡率的一大因素。研究表明参附注射液可作用于心肌组织的β受体并抑制心肌细胞膜上的三磷酸腺苷酶增强心肌收缩力，可以恢复心肌细胞的钠-钾-ATP酶活性，改善心功能障碍，促进氧输送及利用，从而可能改善脓毒症休克患者的预后，降低病死率及ICU住院天数。一项Meta分析结果显示，参附注射液在降低脓毒症患者病死率方面表现出较好的效果，与本研究中“常规西医疗法联合参附注射液治疗能降低脓毒性休克患者28d病死率”结果相一致。但其仅对纳入的7篇RCTs中两组间24h、72h、14d、28d病死率进行描述性评价。本研究聚焦一个时点指标，对17篇RCTs的28d病死率进行荟萃分析，结果论证强度更高。于辉等的一项Meta分析结果表明，采用参附注射液治疗能缩短脓毒症患者ICU住院时间，与本研究结果相一致。ICU住院时间可以综合反映出临床治疗的效果，其缩短与患者微循环状态改善、多器官功能改善之间有一定的关系。

MODS发生率

本研究中，常规西医疗法联合参附注射液治疗能降低脓毒性休克患者MODS发生率。有研究表明，免疫功能下降是MODS发生发展的基础，感染是其主要诱因，微循环异常和凝血功能紊乱是其发生的重要环节。参附注射液通过清除自由基、抑制炎性反应、调节免疫机制、改善机体的促凝状态等对多个脏器发挥作用，这可能是其降低脓毒症患者MODS发生率的机制之一。

治疗后6h血乳酸水平、治疗后24h血乳酸水平、治疗后24h血乳酸清除率

参附注射液能够有效纠正酸中毒。动物实验表明乌头碱的活性成分具有兴奋α肾上腺素能受体的作用，从而缓解脓毒症患者的血管麻痹状态改善微循环。另外，还有研究发现参附注射液能够保护脓毒症患者的肺功能，减轻肺损伤，有利于增加肺部气体交换。所以，参附注射液能够增加微循环血供及氧供，促使机体氧供需平衡，有助于降低脓毒症患者血乳酸水平。Meta分析研究同样证实参附注射液可有效降低脓毒症患者血乳酸水平。本研究中脓毒症患者治疗后6h/24h血乳酸水平降低，治疗后24h血乳酸清除率升高，同样提示参附注射液能够改善微循环缺血缺氧状态，对脓毒症患者起到有益的治疗作用，有效缓解病情进展。

不良反应

作为一种中药提取物，参附注射液药物成分较为复杂，临床使用过程中可能会出现一系列不良反应，但现阶段的RCTs对此报告不足。本次Meta分析中，仅有4篇RCTs报道了参附注射液治疗脓毒性休克患者可能出现的不良反应，包括心率加快、胃肠道反应、头晕头痛、皮疹、肝肾功能异常，但其发生率在各研究中的组间差异并无统计学意义。根据参附注射液上市后安全性集中监测结果，包含全国28家医院内30106例患者的真实世界研究显示，其不良反应/事件累积发生率为0.76‰，发生率为“罕见”，状态均为“一般”，无“严重”不良反应/事件。

中西医结合及中医药国际化

中西医结合疗法是中国医药卫生事业的重要特征和显著优势，如青蒿素治疗疟疾等为维护和促进人类健康做了较大的贡献。本研究可为参附注射液的临床疗效提供较为可靠的循证医学证据，研究表明西医常规治疗联合应用参附注射液可有效改善脓毒性休克患者的预后。

促进中药标准化、高质量发展对于提高中医药的国际竞争力至关重要。《“十四五”中医药发展规划》提出进一步完善中医药参与公共卫生应急响应机制，从组织管理到专家组成、技术方案等方面均有中医药相关人员和内容，在健康中国建设中充分发挥独特优势。

局限性

本研究仍存在一些局限性。首先，纳入原始研究的样本量小、研究细节描述不足，导致方法学质量普遍较低，影响荟萃结果的论证强度。其次，本研究虽然尽可能收集有关研究，但考虑到纳入的RCTs均为中文且阴性结果难以发表，发表偏倚难以避免。另外，纳入研究还存在常规疗法不完全相同的问题。受纳入研究数量和质量所限，对于不良反应的报告不足。

结论

相较于常规西医疗法，联合应用参附注射液可显著降低脓毒性休克患者28d病死率、MODS发生率、ICU住院天数、治疗后6h血乳酸水平、治疗后24h血乳酸水平和提高治疗后24h的血乳酸清除率，改善脓毒性休克患者预后。在实际临床治疗时可根据患者实际情况将参附注射液作为治疗手段之一。但受纳入原始研究数量和质量所限，未来仍需更多高质量、多中心、大样本量RCTs的进一步验证，并开展相关基础机制研究。

原文发表于《科技导报》2023年第23期，欢迎订阅查看。