郑刚教授：主动脉瓣钙化与冠状动脉钙化均可预测CVD和全因死亡风险，且可协同作用

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，也是导致残疾的主要原因[1]。在过去的三十年里，CVD发病率几乎翻了一番，CVD死亡人数稳步增加[1]。这在很大程度上归因于预防策略的次优实施和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因素的失控[2]。因此，CVD风险早期评估仍然是一级预防的基础[3]。

作者：郑刚泰达国际心血管病医院

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主动脉瓣钙化与冠状动脉钙化概述

冠状动脉钙化（CAC）是冠状动脉粥样硬化的一个高度特异性特征[4]，是亚临床冠状动脉疾病（CAD）的标志物，可预测冠状动脉事件[5]。既往研究已证实CAC与无症状人群的主要CVD结局之间具有强相关性[6-8]。主动脉瓣钙化（AVC）与主动脉狭窄的血液动力学严重程度相关，是老年人中另一种常见的钙化退行性过程。在没有临床心血管病的情况下，AVC预测心血管事件独立于主动脉狭窄[9]，可能是因为它与亚临床动脉粥样硬化有很强的相关性[10]。瓣膜钙化和CAC具有共同的病因和病理特征。

基于MESA研究的分析发现，AVC与CAC严重程度的增加独立相关[11]。对于疑似CAD患者，AVC评估可能有助于风险分层和冠状动脉管理[12]。然而，患者只能患上AVC或CAC中的一种，即使非常严重，也不能合并另外一种[13]。尽管动脉和心脏瓣膜的病理性矿化有许多共同的风险因素，但在瓣膜钙化患者中，仅25%-50%的患者会发生血管钙化，提示瓣膜钙化与血管钙化的驱动因素不同[14]。研究提供了CAD影响瓣膜钙化的证据，改变了钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）的分子特征[15]。

从亚临床方面来看，AVC的预后意义在考虑CAC后似乎被减弱了。AVC是一个独立的预后标志物，但仅适用于冠状动脉粥样硬化负荷较轻的患者[16]。然而，另一项研究表明，与无AVC和CAC较轻的患者相比，AVC和严重CAC患者CVD死亡的风险增加了2倍多，这与前者相矛盾[17]。探究CAC合并AVC预后的研究有限，且结果并不一致。

既往研究表明钙化性疾病与心血管疾病的相关性，以及CAD和CAVD之间的相互作用，但多发性心血管钙化是否会带来更高的重大CVD事件风险尚不清楚。

AVC与CAC均与CVD和全因死亡密切相关，且两者可协同作用

近期发表的一项研究试图找出AVC与CAC的预后意义，以及这两种不同心血管钙化之间的相互作用关系。

该研究在基线时纳入了来自MESA研究的6695名患者，并将他们分为四组：①无AVC或CAC；②仅患AVC；③仅患CAC；④CAC合并CAC。采用Cox回归模型和Kaplan-Meier方法对心血管病患者的预后进行分析。

研究共纳入6695名患者（平均年龄62.2±10.2岁，47.2%男性）中，随访期间共发生943例（14.1%）CVD和1274例（19.0%）全因死亡。同时患有AVC和CAC的患者，CVD风险显著增加（HR=3.43），甚至高于仅患AVC或CAC患者的总和。这一趋势在全因死亡和亚组分析中保持不变。当添加AVC和CAC时，PCE的预测值增加[18]。

CAC和AVC对CVD预后影响的分析

在对MESA研究的纵向分析中，发现CAC和AVC独立协同工作来预测重大事件风险。AVC和CAC均与CVD和全因死亡密切相关。对于同时患有AVC和CAC的患者，主要结局风险显著增加，甚至高于仅患AVC或CAC患者的总和，显示出这两种CVD之间的协同作用。

AVC和CAC共存的风险已被广泛讨论。MESA研究显示，AVC的存在与CAC的患病率和严重程度之间存在强关联[10]。近三分之一的MESA研究人群在存在显著冠状动脉粥样硬化的情况下患有AVC，与无CAC相比，CAC0的人群患AVC的风险为2.25[11]。分析显示，CAC合并AVC患者的年龄高于仅患有CAC或AVC的患者，且患者年龄远高于无钙化患者。

作为一种与年龄相关疾病，AVC发作可由许多心脏代谢风险因素促进，如高血压、慢性炎症和血脂异常[19-22]，这些因素与CAC有关。然而，MESA研究显示，＞40%的严重AVC老年患者几乎没有CAC，其中14%的老年患者完全没有CAC[23]。基于499名≥60岁接受冠脉CT检查的患者分析发现，仅年龄70岁患者的AVC和CAC之间存在显著相关性（P=0.00009）[13]。虽然CAC100与较低的10年ASCVD综合风险相关，但个体传统风险因素不完全解释有限CAC的患病率。有人猜测，与钙化相关的晚期CAVD的非ASCVD途径可能导致经常观察到高AVC和有限CAC之间的不一致性[23]。

探究CAC合并AVC预后的研究有限，且结果并不一致。在8618名吸烟者的前瞻性队列中，患有AVC[24]和严重CAC患者的CVD死亡风险较没有AVC和CAC较轻组患者增加了2倍以上[17]。

相反，另一项临床研究表明，AVC与CVD和全因死亡独立相关，仅适用于动脉粥样硬化负荷较少的患者（CAC100，Agaston评分）[16]。虽然AVC与CVD事件相关，但在考虑CAC后，这种关联会减弱[10,25]。尽管人们对瓣膜钙化和冠状动脉粥样硬化对CVD事件的相互作用越来越感兴趣，但AVC和CAC对CVD事件可能的协同作用仍有待评估。

最新研究结果发现，AVC和CAC对CVD事件风险有1+1＞2的协同作用（RERI0、AP0和S1；相互作用P＜0.05）。在同时暴露于两种风险因素的个体中，CVD和死亡风险是暴露于单一风险因素个体风险总和的1.07倍。当AVC和CAC共存时，似乎加强了彼此在CVD发展中的作用。瓣膜钙化似乎与包括冠状动脉疾病在内的血管系统的动脉粥样硬化具有高度显著的相关性[26]。研究发现，这两种心血管钙化密切相关，它们的发生/发展具有相似的病理生理学[27-28]。可以确定与主动脉硬化和狭窄相关的临床因素，包括年龄、男性、吸烟史和高血压病史，这些因素与动脉粥样硬化的风险因素相似[29]。从解剖学角度来看，冠状动脉始于主动脉窦。这两个重要的心血管结构彼此密切相关，可能基于炎症反应或血液动力学紊乱形成协同关系。

冠状动脉树外的心血管钙化，称为冠状动脉外钙化（ECC），非常普遍，经常同时发生在多个部位。既往研究表明，多部位ECC的增加与较高的CHD和死亡率风险分级关联，提供了超出传统风险因素的信息[30]。Allison等[31]的队列研究证实，在具有传统危险因素和CAC的模型中，添加ECC可显著增加总死亡率的曲线下面积（AUC）。MESA队列研究发现，心血管健康与较低的冠状动脉粥样硬化风险相关[32]。在影像学上偶然发现的多部位ECC可用于改善个体化风险预测。ECC可分为瓣膜钙化和动脉钙化。对于存在不同类型动脉或瓣膜钙化的患者，与仅患有二尖瓣钙化（MVC）或CAC的患者相比，同时合并MVC和CAC的患者CVD风险显著增加；而与仅患有AVC或胸主动脉钙化（TAC）的患者相比，合并AVC和TAC的患者的风险仅轻度升高。这表明CAC与瓣膜钙化的协同作用可能比ECC更大，CAC和ECC对瓣膜钙化的影响可能存在差异。

许多机制可以解释AVC和CAC之间的协同关联。免疫组织化学研究表明，主动脉硬化症的早期瓣膜病变与冠状动脉粥样硬化有许多相似之处，包括炎症浸润、脂质沉积和活动性钙化[33]。研究结果为AVC的存在提供了进一步的支持，AVC是动脉粥样硬化负担的指标，而不仅仅是退行性变化[11]。AVC的其他关联包括主动脉动脉粥样硬化[34]和冠状动脉流量储备减少[35]。2013年，Thanasoulis等[36]在脂蛋白（a）[Lp(a)]基因中发现了一个单核苷酸多态性，该多态性与AVC相关，而与CAC或冠状动脉疾病无关。尽管组织学相似，他汀类药物等药物治疗成功缓解了动脉粥样硬化患者的炎症并降低了胆固醇，但未能改善主动脉瓣狭窄的预后[37-39]。降脂药在阻止CAVD进展方面无效的一个解释是缺乏Lp(a)的降低能力[40]。

研究还对Lp(a)与AVC患病率的关系进行了额外的横断面分析。Lp(a)水平越高，患者在基线时发生AVC的可能性就越大。在多变量logistic回归分析中，Lp(a)与基线AVC显著相关（OR=1.57）。当Lp(a)=44mg/dL时，AVC患病率的预测效率最高（敏感性=0.315，特异性=0.208，Youden指数=0.107）。由于AVC往往会加重CAC的不良结果，在治疗伴有AVC的CAC患者时，仅遵循常规降脂治疗是不够的。

在患有严重AVC但CAC有限的患者中，骨矿物质钙化途径对AVC的发展可能比传统的ASCVD途径更重要，尤其是对以上的人[23]。一种可能的解释是晚期AVC在成骨中的重要性增加[36]。

本研究结果对治疗钙化性心血管疾病具有重要的临床意义。首先，在临床实践中同时考虑CAC和AVC时，确定心血管病高危人群的可能性更大。多中心CAC数据库的分析报告了CAC和AVC之间对死亡率事件的显著相互作用（），尽管在考虑CAC后AVC的总体预后意义减弱[16]。与CAC相比，合并AVC可增加死亡风险，尤其是对于CAC评分较高的患者[17]。因为此类患者更可能出现不良预后，有必要在该特定亚群中实施更早、更积极的CVD预防措施。

科学家们已经确定了一组差异富集的蛋白质，这些蛋白质有可能作为血管钙化和瓣膜钙化的治疗靶点，或作为区分这两种病理的假定生物标志物[42]。其次，现有CVD管理指南仅给出了CAC相关建议，但关于AVC的建议仍然很少。最近，ACC/AHA指南[3]建议对老年人传统的CVD风险因素进行常规评估，通过使用PCE计算ASCVD10年风险。在处于中等风险的成年人或选定的处于临界风险的成年人中，如果基于风险的预防性干预措施仍不确定，则测量CAC评分是合理的[3]。根据结果，除了CAC，AVC的测量也很重要。这两个变量都为基于PCE的心血管病预测增加了值。此外，研究结果对未来的临床研究也有一定的帮助。在提及心血管钙化性疾病时，应同时考虑AVC和CAC，以获得综合判断。期待着进一步的研究来分析易患多种钙化疾病的亚群的具体特征。

结语

最新研究结果表明，瓣膜钙化与冠状动脉粥样硬化协同作用，可预测CVD事件风险。对于同时合并这两种不同钙化的患者，主要结局风险显著增加，甚至高于仅患AVC或CAC患者结局的总和。AVC和CAC的管理可能在预防不良结果方面带来健康共同益处。有必要进行进一步的研究，以分析哪种人群易患AVC和CAC。

专家简介

郑刚教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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