周可树主任：BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤

admin 2025-04-02 共284人围观，发现201个评论

编者按

B细胞受体（BCR）是一种位于B淋巴细胞表面的跨膜受体，可调节B细胞生长、增殖、成熟以及存活[1]。B细胞淋巴瘤中BCR信号通路处于异常活化状态，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在其中起关键作用，它对各种B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞存活至关重要。

专家简介

周可树主任

河南省肿瘤医院血液科副主任、博士、主任医师

郑州大学博士生导师

河南省学术技术带头人

全省卫生计生系统先进工作者

河南省卫生健康中青年学科带头人

中华医学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长

主持50余项目淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验

正文如下

BTK抑制剂与BTK活性位点Cys-481结合，使BTK无法完全活化，诱导恶性B细胞死亡，并阻止细胞迁移从而发挥抗肿瘤作用[2，3]。目前国内外已上市的BTK抑制剂包括一代伊布替尼及新一代BTK抑制剂阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等。伊布替尼除抑制BTK外，还抑制IL-2诱导的T细胞激酶（ITK），调节肿瘤微环境[4，5]；阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等是结构优化的BTK抑制剂，具有更高的BTK抑制性和选择性，脱靶效应更少[6]。BTK抑制剂在众多B细胞淋巴瘤亚型中均获得了良好疗效。

一

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

BTK抑制剂已经成为国内外各大权威指南一致推荐的CLL首选的治疗方法。PCYC1102/1103研究长期随访发现，伊布替尼治疗CLL的ORR为89%，mPFS、mOS分别为52、92个月，且越早使用生存获益越显著[7]。17p-和/TP53异常是CLL传统化疗难以克服的高危因素，伊布替尼一线治疗伴TP53异常的高危CLL/SLL同样能带来良好的生存获益：6.5年PFS率61%、OS率79%[8]。泽布替尼单药治疗17p-初治CLL/SLL，中位随访21.9个月，ORR高达94.5%[9]。泽布替尼单药治疗R/RCLL/SLL患者的ORR为87.9%，中位随访33.9个月，2年PFS率80.5%[10]。此外对伊布替尼和/或阿卡替尼不耐受的CLL患者，换用泽布替尼后75%相关AE不再发生，提示泽布替尼的安全性得到了进一步的改善[11]。泽布替尼vs.伊布替尼治疗R/RCLL/SLL头对头III期ALPINE临床研究显示：中位随访15个月，泽布替尼的ORR显著高于伊布替尼（78.3%%），泽布替尼12个月PFS率(94.9%%)和OS率(97.0%%)高于伊布替尼。奥布替尼单药治疗R/RCLL/SLL的ORR为93.8%，CR率23.8%，对有del(17p)和（或）TP53突变、IGHV未突变、del(11q)等不良预后因素的亚组与整体的ORR一致，表明奥布替尼可能能够克服不良预后因素[13]。

二

套细胞淋巴瘤（MCL）

大部分MCL是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，预后不良。泽布替尼在中国MCL的注册II期临床研究结果表明，中位随访18.4个月，86例可评估患者的ORR为84%，CR率为78%，mPFS长达33.0个月，是目前同类产品最优的PFS数据[14]。奥布替尼治疗中国R/RMCL的ICP-CL-00102研究显示，截至2020年12月31日，中位随访23.8个月，ORR为87.9%，mPFS为25.7个月，中位OS未达到[15]。目前，有越来越多的证据证实BTK抑制剂纳入套细胞淋巴瘤的一线治疗中，能够使患者有更好的临床获益。BTK抑制剂的问世正在改变着套细胞淋巴瘤的治疗格局。

三

华氏巨球蛋白血症（WM）

WM华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性B细胞淋巴瘤，常见MYD88L265P突变。PIVOTAL研究：伊布替尼单药治疗经治WM缓解率高，显著改善生存，ORR为90.4%，中位治疗46个月，5年PFS和OS率分别为54%和87%[16]。ASPEN研究显示，泽布替尼单药比伊布替尼单药带来更高的CR+VGPR率（28.4%%），同时ITT人群的PFS和OS均有获益趋势[17]。奥布替尼单药治疗R/RWM的ICP-CL-00105最新数据公布，截至2021年6月1日47例患者中位随访9.2个月，MRR为74.5%，ORR为87.2%；12个月的PFS和OS分别为88.0%和92.3%，mPFS和mOS未达。MYD88L256P、CXCR4WT组MRR较高(79.5%)[18]。

四

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

DLBCL是最常见的B-NHL，根据基因表达谱分为三种主要的分子亚型：生发中心B细胞样（GCB-DLBCL）、活化B细胞样（ABC-DLBCL）和第三型DLBCL（Type3DLBCL）[19]。对泽布替尼±抗CD20抗体治疗R/RDLBCL的4项临床研究数据进行回顾性分析，其中包含121例non-GCBDLBCL中国患者，泽布替尼治疗CD79B突变DLBCLORR高达60%[20]。Phoenix研究对比伊布替尼/安慰剂+R-CHOP治疗non-GCBDLBCL患者，结果表明：伊布替尼+R-CHOP可以使＜60岁的初治双表达non-GCB患者显著获益，疗效优于R-CHOP联合安慰剂[21]。奥布替尼联合MIL62治疗R/RB-NHL，截止2021年8月4日，13例可评估疗效的DLBCL患者ORR为61.5%；8例利妥昔单抗难治DLBCL患者ORR为62.5%（5/8）[22]。

五

边缘区淋巴瘤（MZL）及其它B细胞淋巴瘤

伊布替尼单药治疗利妥昔单抗耐药MZL患者ORR为48%，mDOR未达到，mPFS为14.2个月，且耐受良好[23]。泽布替尼单药治疗R/RMZL患者ORR为45%，15个月%[24]。奥布替尼治疗复发难治MZL研究方向的初步研究结果显示，完成6个周期治疗后缓解率可达66.7%。

伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼均能透过血脑屏障，在原发或继发中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）均观察到一定疗效，BTK抑制剂单药及联合用药在CNSL中的应用正在积极探索和尝试中。

不同BTK抑制剂单药及联合治疗在B细胞淋巴瘤治疗中的应用越来越多，使很多B细胞淋巴瘤患者明显获益；非共价结合的BTK抑制剂正处在临床试验阶段，未来会给既往BTK耐药的患者带来新的治疗选择。

参考文献

1.Melchers,,2203–2210(2015)

2.ByrdJC,,2013,369(1):32-42.

3.ByrdJC,,2016,374(4):323-332.

4.;2(7):a002287

5.Kondo,,Leukemia,2018;32(4),960–970.

6.中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会.白血病·淋巴瘤,2021,30(08):455-460.